Hvordan laves kapsler? En komplet guide til produktion af gelatinekapsler

Sådan fremstilles kapsler: Det direkte svar

Kapsler - især gelatinekapsler - fremstilles gennem en dyppestøbningsproces, hvor præcisionsfremstillede stifter af rustfrit stål nedsænkes i en temperaturkontrolleret gelatineopløsning, trækkes ud, tørres, strippes, trimmes og samles for at danne den færdige skal. Denne proces gælder for hårde gelatinekapsler (HGC) , som tegner sig for omkring 70-75 % af alle kapsler, der produceres globalt. Bløde gelatinekapsler (softgels) følger en anden roterende matriceindkapslingsmetode, hvor skal og fyldmateriale dannes samtidigt.

Hele fremstillingscyklussen for hårde gelatinekapsler - fra stiftdykning til færdig skal - tager typisk 45 til 50 minutter pr. batch-cyklus på en moderne automatiseret linje, med en enkelt produktionsmaskine, der er i stand til at producere over 1 million kapselskaller i timen. At forstå denne proces er afgørende for farmaceutiske producenter, nutraceutiske mærker, sammensatte apoteker og enhver, der køber eller vurderer kapselmaterialer.

Hvad er en Gelatineekapsel og hvorfor dominerer det markedet

En gelatinekapsel er en skal, der primært er fremstillet af gelatine - et protein, der stammer fra den delvise hydrolyse af kollagen, der stammer fra dyreknogler, skind og bindevæv, oftest fra kvæg eller svin. Skallen opløses i mavevæsker indeni 3 til 10 minutter , frigiver dets indhold effektivt til fordøjelsessystemet.

Gelatinekapsler dominerer det farmaceutiske og kosttilskudsmarked af flere målbare årsager:

• De er kompatible med en lang række fyldmaterialer, herunder pulvere, pellets, granulat, mini-tabletter og væsker.
• De er omkostningseffektive - gelatinekapselskaller koster ca $0,01 til $0,05 pr. enhed afhængig af størrelse og ordrevolumen.
• De er anerkendt af alle større regulerende myndigheder, herunder FDA, EMA og WHO, som GRAS (Generally Recognized As Safe) hjælpestoffer.
• Det globale marked for hårde kapsler blev vurderet til ca USD 1,9 milliarder i 2022 og forventes at vokse med en CAGR på omkring 7,2 % frem til 2030.

To primære typer gelatinekapsler findes i kommerciel produktion: hårde gelatinekapsler og bløde gelatinekapsler. Deres fremstillingsprocesser er fundamentalt forskellige, og deres anvendelser afspejler disse forskelle.

Råmaterialer, der bruges til fremstilling af gelatinekapsler

Før man undersøger produktionsprocessen, er det nødvendigt at forstå de inputmaterialer, der direkte bestemmer skalkvalitet, opløsningsydelse og overholdelse af lovgivningen.

Gelatin

Farmaceutisk kvalitet gelatine, der anvendes til kapselproduktion, skal opfylde specifikationerne, der er beskrevet i United States Pharmacopeia (USP), European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) og Japanese Pharmacopoeia (JP). Nøglekvalitetsparametre omfatter:

• Blomstringsstyrke: Typisk 150–280 Bloom for hårde kapsler; lavere Bloom-værdier (100–150) bruges til bløde kapsler.
• Viskositet: Målt i millipascal-sekunder (mPa·s), typisk 30-60 mPa·s for hårde kapsler.
• Fugtindhold: Ikke mere end 15 % w/w i den færdige tørre skal.
• Tungmetaller: Må ikke overstige 50 ppm (USP-specifikation).

Blødgørere

Rene gelatineskaller ville være for skøre til praktisk håndtering. Blødgøringsmidler tilsættes for at indføre fleksibilitet. For hårde kapsler holdes blødgøringsindholdet minimalt (under 1-2%). For bløde gelatinekapsler er blødgørerkoncentrationen meget højere - typisk 20-30 % af skalformuleringen . Den mest almindelige blødgører er glycerin, hvor sorbitol anvendes i fugtfølsomme applikationer.

Farvestoffer og opacificerende midler

Titandioxid bruges som en opacifier for at forhindre lysnedbrydning af lysfølsomme fyldmaterialer. Godkendte farvestoffer (FD&C farvestoffer, jernoxider, naturlige pigmenter såsom annatto eller karmin) inkorporeres i gelatineopløsningen før dypning. En enkelt kapselskall kan indeholde 0,01 % til 2 % vægt/vægt titaniumdioxid afhængigt af det nødvendige opacitetsniveau.

Vand

Renset vand (der opfylder USP eller Ph. Eur. standarder) er det primære opløsningsmiddel til gelatineopløsning. Den gelatineopløsning, der anvendes til dypning, indeholder typisk 30-40 % w/w gelatinefaststoffer opløst i vand , holdt ved 50-60°C for at holde opløsningen ved passende viskositet til dypning.

Konserveringsmidler (hvis relevant)

Nogle producenter tilføjer lavkoncentrations antimikrobielle konserveringsmidler såsom svovldioxid (SO₂) til gelatinemassen for at forhindre mikrobiel kontaminering under forarbejdning. Det tilladte niveau i færdig gelatine er typisk ikke mere end 50 mg/kg pr. Ph. Eur. specifikationer.

Trin-for-trin: Sådan laves hårde gelatinekapsler

Fremstillingen af hårde gelatinekapselskaller følger en stramt kontrolleret sekvens af trin. Hver fase finder sted i en dedikeret sektion af en automatiseret kapselfremstillingsmaskine (såsom dem, der produceres af Capsugel, ACG eller Qualicaps). Her er en detaljeret oversigt over hver fase:

Trin 1 — Forberedelse af gelatineopløsning

Farmaceutisk kvalitet gelatinegranulat vejes og opløses i renset vand under anvendelse af en kappeforsynet blandebeholder med kontrolleret opvarmning. Løsningen bringes til 60-70°C under konstant omrøring i 2-4 timer, indtil den er fuldstændig homogen. Farvestoffer, opacificerende midler og eventuelle hjælpestoffer tilsættes under dette trin. Den endelige opløsning afgasses under vakuum for at fjerne luftbobler, der ellers ville skabe huller i den færdige skal. Opløsningen overføres derefter til en holdetank, hvor temperaturen holdes på 50-55°C for at forhindre for tidlig gelering og samtidig opretholde korrekt viskositet til dypning.

Trin 2 — Forberedelse og dypning af stiftstang

Kernen i fremstillingen af hårde kapsler er dyppestøbningsprocessen. Stifter i rustfrit stål eller messing - præcisionsbearbejdet til de nøjagtige dimensioner af hver kapselstørrelse (størrelse 000 til størrelse 5, med tilsvarende volumener fra 1,37 ml ned til 0,13 ml) - er arrangeret i stænger, der hver holder hundredvis af stifter. Disse stiftstænger renses, inspiceres og forsmøres først med et slipmiddel (normalt et formsmøremiddel baseret på cetrimid eller lignende midler) for at lette kapselfjernelsen.

Stifterne dyppes derefter i den temperaturkontrollerede gelatineopløsning. Dyppetanken holdes kl 45-50°C for at sikre, at gelatinen dækker stifterne ensartet. Kropsstifter og hættestifter dyppes separat, da de har lidt forskellige dimensioner - hætten har en marginalt større diameter for at tillade kroppen at glide ind og låse under sammenføjningen. Dyppedybde og tilbagetrækningshastighed styres præcist for at opnå en ensartet skalvægtykkelse på 0,09 til 0,12 mm .

Trin 3 — Rotation og dræning

Umiddelbart efter dypning vendes stiftstængerne og roteres langsomt. Denne rotation sikrer en jævn fordeling af gelatinefilmen over hele stiftoverfladen, hvilket forhindrer pooling ved spidsen. I denne fase løber overskydende gelatine tilbage i dyppetanken, hvilket reducerer materialespild.

Trin 4 — Tørring

De belagte stifter passerer gennem en række tørreovne, hvor konditioneret luft ved præcist kontrolleret temperatur og fugtighed ledes hen over gelatinefilmen. Tørringsforhold er typisk 20–25°C med en relativ luftfugtighed mellem 30–45 % . For hurtig tørring forårsager revner; utilstrækkelig tørring efterlader skallerne bløde og klistrede. Tørretunnelen på en moderne automatiseret maskine kan evt 30 til 50 meter i effektiv længde , med flere temperatur- og fugtighedszoner for at opnå en gradvis, ensartet tørring. Denne fase tager typisk 30-40 minutter af den samlede tunnelopholdstid.

Trin 5 — stripping

Når det er tørret til det korrekte fugtindhold (typisk 13-16 % vægt/vægt på dette trin) fjernes de halvstive gelatineskaller mekanisk fra stifterne ved hjælp af gummistrippekæber, der griber og trækker skallen af uden forvrængning. Dette er et kritisk trin - enhver stiftoverfladeuregelmæssighed eller utilstrækkelig smøring vil forårsage rivning eller forvrængning på dette tidspunkt.

Trin 6 — Trimning

De strippede skaller har en ujævn åben ende (den ende, der var i spidsen af stiften). Præcisions roterende knive trimmer hver skal til den nøjagtige specificerede længde. Hård gelatinekapselhætte og kropslængder er standard defineret - for eksempel har en størrelse 0 kapsel en kropslængde på 18,0 mm og en kasketlængde på 11,7 mm (omtrentlig standarddimensioner; nøjagtige specifikationer varierer fra producent). Trimningsnøjagtigheden er typisk inden for ±0,3 mm.

Trin 7 — Deltag

Trimmede kroppe og hætter føres ind i en sammenføjningssektion, hvor de er forlåst: Kroppen glider ind i hætten til en prælåst position, og holder dem sammen som tomme skaller under håndtering og påfyldningsoperationer. Forlåste kapsler kan let adskilles ved at fylde maskiner til påfyldning og derefter klikkes helt lukket, når påfyldningen er færdig. Sammenføjningsmekanismen bruger guider og knastfølgere til at skubbe kroppen ind i hætten i en kontrolleret dybde.

Trin 8 — Kvalitetsinspektion og emballering

Færdige tomme gelatinekapselskaller passerer gennem automatiserede inspektionssystemer udstyret med kameraer og sensorer, der registrerer synlige defekter - nålehuller, dobbeltvægge, spalter, buler og farveuoverensstemmelser. Afvisningsprocenter på velholdte moderne linjer er typisk under 0,5 % . Accepterede skaller bulkpakkes i polyposer i papkartoner og opbevares under kontrollerede forhold pr. 15–25°C og 35–65 % RF for at bevare skallens integritet under holdbarheden (typisk 3-5 år).

Standard gelatinekapselstørrelser og deres specifikationer

Hårde gelatinekapsler fremstilles i standardiserede størrelser, der hver svarer til en defineret fyldevolumen. At vælge den korrekte størrelse er en kritisk formuleringsbeslutning.

Hvor bløde gelatinekapsler er lavet - en helt anden proces

Bløde gelatinekapsler (softgels) fremstilles ved hjælp af roterende matrice indkapslingsproces , opfundet af Robert Pauli Scherer i 1933. I modsætning til fremstilling af hårde kapsler danner softgel-processen skallen og indkapsler fyldmaterialet samtidigt i en kontinuerlig operation.

Dannelse af gelatinebånd

En varm gelatinemasse (indeholdende gelatine, blødgører - typisk glycerin og/eller sorbitol ved 20-30 % af tør gelatinevægt - og vand) spredes på afkølede støbetromler for at danne kontinuerlige gelatinebånd af kontrolleret tykkelse, typisk 0,5 til 1,2 mm tyk . To bånd dannes samtidigt - en for hver halvdel af kapslen.

Rotary Die Indkapsling

De to gelatinebånd føres fra modsatte sider ind i en roterende matricemekanisme bestående af to modsat roterende matricevalser. Når båndene konvergerer ved matricerne, sprøjtes fyldmateriale (væske, suspension eller pasta) ind fra en fyldningspumpe gennem en kileformet indsprøjtningsmekanisme placeret mellem båndene. Dyserne stempler og forsegler gelatinen omkring fyldmaterialet ved hjælp af varme og tryk - typisk 37–40°C ved matricens overflade — samtidig med at kapslen skæres fra båndet. Dette giver en hermetisk forseglet kapsel i en enkelt operation.

Tørretumbling

Friskformede softgels indeholder 30-40% fugt og skal tørres. De overføres til tørretumblere - store roterende tromler med konditioneret luftstrøm - hvor de tørretumbler kontinuerligt i 2-4 timer for at forhindre klæbning og fremme ensartet tørring. Efterfølgende bakketørring kan fortsætte i 24-48 timer i kontrollerede miljøer, indtil skallen når et ligevægtsfugtindhold på ca 6-10 % vægt/vægt .

Udfyld materialebegrænsninger for softgels

Fyldet til en blød gelatinekapsel skal være flydende eller halvfast ved forarbejdningstemperaturer. Materialer, der er uforenelige med softgel-fyld, omfatter:

• Vand-miscible liquids above certain concentrations (water migrates into the shell, causing distortion)
• Aldehyder (de tværbinder gelatine, hvilket forårsager skalhærdning og opløsningssvigt)
• Meget alkaliske eller sure materialer (pH uden for 2,5-7,5 nedbryder gelatineskallen)
• Materialer med et højt fugtindhold på mere end ca. 5-6 % w/w

Gelatinekapsel vs. HPMC-kapsel: Vigtige fremstillings- og ydeevneforskelle

Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) kapsler - også kaldet vegetariske eller veganske kapsler - har vundet betydelige markedsandele som alternativer til gelatinekapsler, især til produkter rettet mod vegetariske, veganske, halal- og kosherforbrugere. Fremstillingsprocessen for HPMC-kapsler bruger det samme dyppestøbningsprincip, men med vigtige forskelle.

Tværbindingsproblemet i gelatinekapsler

En af de mest praktisk talte udfordringer ved fremstilling og formulering af gelatinekapsler er skal tværbinding — en kemisk reaktion, hvor aldehydholdige forbindelser (fra hjælpestoffer, fyldmaterialer eller emballage) reagerer med aminogrupperne i gelatineproteinkæderne og danner kovalente bindinger, der gør skallen stiv og modstandsdygtig over for opløsning.

Tværbundne gelatineskaller kan bestå den indledende opløsningstest, men mislykkes derefter 3-6 måneders opbevaring , hvilket skaber en alvorlig biotilgængelighedsrisiko, som ofte ikke opdages, før stabilitetsundersøgelser er godt i gang. USP-to-tier opløsningstesten blev specifikt udviklet til at løse dette: kapsler, der ikke opfylder standardopløsningskriterierne, testes igen i nærværelse af enzymer (pepsin eller pancreatin) for at bestemme, om tværbinding er årsagen.

Kendte triggere for tværbinding i gelatinekapselsystemer omfatter:

• Formaldehyd (fra Maillard-reaktion mellem laktose og primære aminer eller fra emballageafgasning)
• Reducerer sukkerarter som glucose, fruktose og laktose ved forhøjede temperaturer
• Glutaraldehyd spor fra gummilukninger eller pakninger
• Aldehydiske nedbrydningsprodukter fra oxiderede hjælpestoffer såsom polyethylenglycoler (PEG'er)

Afværgestrategier omfatter udskiftning af laktose med ikke-reducerende sukkerarter (f.eks. mannitol eller mikrokrystallinsk cellulose), brug af tørremidler og inerte headspace-gasser i emballage, udvælgelse af HPMC-kapsler til aldehyd-modtagelige formuleringer og udførelse af accelereret stabilitetstest ved 40°C/75 % RH i 6 måneder som standardprotokol.

Kvalitetskontrolstandarder i gelatinekapselproduktion

Kapselproducenter, der leverer til medicinalindustrien, skal operere under cGMP (nuværende god fremstillingspraksis) regulativer som defineret af FDA 21 CFR Parts 210/211 (US), EudraLex Volume 4 (EU) eller tilsvarende nationale retningslinjer. Kvalitetskontrolregimet for produktion af gelatinekapsler dækker flere dimensioner:

Indgående råvaretest

• Gelatine-identitet ved FTIR-spektroskopi
• Blomstringsstyrke og viskositetsmåling pr. USP/Ph. Eur. metoder
• Tungmetaller ved ICP-MS (induktivt koblet plasmamassespektrometri)
• Test af mikrobielle grænser - totalt aerobt antal, gær, skimmelsvamp, fravær af specificerede patogener
• BSE/TSE (bovin/transmissibel spongiform encephalopati) risikovurdering og dokumentation

Igangværende kontrol

• Måling af skalvægtykkelse ved hjælp af mikrometri — mål 0,09–0,12 mm , kontrolleres hvert 30.-60. minut
• Fugtindhold i skaller ved udgang af tørretunnel ved tab-ved-tørring eller Karl Fischer-titrering
• Visuel inspektion for defekter ved afisolering og sammenføjning
• Målkontrol (længde og diameter) i forhold til specifikation for hver kapselstørrelse

Afsluttet produkttest

• Fugtindhold i færdige tomme skaller — specifikation typisk 13-16 % vægt/vægt
• Desintegrationstestning pr. USP <701> eller Ph. Eur. 2.9.1 — tom skal skal desintegreres indeni 15 minutter i simuleret mavevæske ved 37°C
• Resterende opløsningsmidler tester, om der anvendes opløsningsmiddelbaserede proceshjælpemidler
• Farve og udseende i forhold til godkendte referencestandarder
• Mekanisk styrke — snapkraft til hætte-krop-lukning, typisk 3-10 N afhængig af størrelse

Specialiserede gelatinekapseltyper og avancerede modifikationer

Ud over standard hårde og bløde gelatinekapsler har kapselindustrien udviklet specialiserede varianter for at opfylde specifikke krav til lægemiddellevering. Disse modifikationer introduceres enten under fremstilling af skal eller som post-produktionsbehandlinger.

Enteric-coated gelatinekapsler

Standard gelatinekapsler opløses hurtigt i mavesyre (pH 1-2). For lægemidler, der er syrelabile eller skal leveres til tarmen, er gelatinekapsler belagt efterpåfyldning med enteriske polymerer som f.eks. hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), celluloseacetatphthalat (CAP) eller Eudragit L100 . Disse belægninger forbliver intakte ved gastrisk pH under 5,0, men opløses ved tarm-pH over 5,5-6,0, hvilket muliggør målrettet intestinal frigivelse.

Væskefyldte hårde gelatinekapsler (LFHGC)

Hårde gelatinekapsler kan fyldes med flydende eller halvfaste formuleringer - en teknologi, der bygger bro over enkelheden ved fremstilling af hårde kapsler med biotilgængelighedsfordelene, der traditionelt er forbundet med softgels. Flydende fyld til hårde kapsler skal være ikke-vandige eller indeholder mindre end 10 % vand for at forhindre skalblødgøring. Efter påfyldning forsegles kapslerne ved hjælp af banding (et gelatinebånd, der påføres rundt om hætte-legeme-forbindelsen), varmeforsegling eller spinsvejsning. Dette format har vist særlig anvendelighed til at forbedre biotilgængeligheden af ​​BCS Klasse II og IV dårligt opløselige lægemidler gennem lipidbaserede lægemiddelleveringssystemer (LBDDS).

Pullulan og stivelsesbaserede kapsler

Ud over HPMC er alternative skalmaterialer tilgængelige til specifikke applikationer. Pullulan-kapsler (lavet af fermenteret tapioka) tilbyder fremragende iltbarriereegenskaber - ilttransmissionshastigheder ca. 10 gange lavere end gelatine — hvilket gør dem velegnede til meget oxidationsfølsomme fyldmaterialer. Stivelsesbaserede kapsler er et andet dyrefrit alternativ, men er mindre almindeligt brugt på grund af højere skørhed og forarbejdningsudfordringer.

Gelatinekapselsystemer med modificeret frigivelse

Selve gelatinekapselskallen bruges typisk ikke til at opnå modificeret frigivelse - denne funktion er normalt indbygget i fyldet (coatede pellets, minitabletter, granulat med kontrolleret frigivelse). Imidlertid er gelatinekapslen en ideel beholder til at rumme flere pelletpopulationer med forskellige frigivelsesprofiler. For eksempel kan en hård gelatinekapsel i størrelse 0 indeholde en blanding af piller med øjeblikkelig frigivelse og 8 timers forlænget frigivelse i en enkelt kapsel, hvilket skaber en bifasisk frigivelsesprofil fra et simpelt fremstillingstrin.

Kapselpåfyldning: Hvad sker der, efter at skallen er lavet

Den tomme gelatinekapselskall er kun en del af historien. Fyldningsprocessen - udført hos farmaceutiske producenter, kontraktudviklings- og fremstillingsorganisationer (CDMO'er) eller sammensatte apoteker - er lige så kritisk for den endelige produktkvalitet.

Automatiske kapselpåfyldningsmaskiner

Industrielle kapselfyldere (fra producenter som IMA, Bosch/Syntegon og MG America) fungerer på en kontinuerlig eller intermitterende bevægelsesbasis. De åbner de forlåste kapselskaller, fylder kroppen med dosis af pulver, pellets eller væske og lukker og skubber derefter den fyldte kapsel ud. Udgangshastigheder for højhastigheds roterende fyldstoffer spænder fra 150.000 til 500.000 kapsler i timen . Vægtvariationskontrol opnås gennem automatiske kontrolvægte, der afviser kapsler uden for specifikationstolerancen, typisk ±5 % af målfyldningsvægten til pulverfyld.

Manuel og halvautomatisk påfyldning

Til fremstilling af små partier eller fremstilling af kliniske forsøg tillader kapselpåfyldningsplader (Torpac, Capsule Machine) manuel påfyldning af 50 til 300 kapsler pr. batch . Halvautomatiske bænk-topfyldere bygger bro over kløften, håndtering 5.000 til 50.000 kapsler i timen og er almindelige i små farmaceutiske operationer og specialsammensætninger.

Miljøkontrol under påfyldning

Hård gelatinekapselfyldning skal ske i kontrollerede miljøer. Den mest kritiske parameter er relativ luftfugtighed: gelatineskallerne bliver for sprøde til at håndtere nedenfor 30% RF og for blød og klæbrig over 60% RF . Standard påfyldningsrumsforhold er 20–25°C og 40–55 % RF . I fugtige klimaer kræver påfyldningsrum aktiv affugtning med validerede HVAC-systemer.

Indkøb og evaluering af leverandører af gelatinekapsler

For medicinalvirksomheder, nutraceutiske mærker og CDMO'er kræver udvælgelsen af den rigtige gelatinekapselleverandør evaluering på tværs af flere dimensioner ud over basisprisen pr. tusinde kapsler.

• Dokumentation for overholdelse af lovgivning: Drug Master File (DMF)-registrering hos FDA (for amerikansk-markedsførte produkter), Certificate of Suitability (CEP) fra EDQM (for europæiske produkter) og cGMP-certificering er ikke-omsættelige minimumskrav. Førende leverandører såsom Lonza Capsugel, ACG Capsules og Qualicaps vedligeholder DMF-registreringer og kan levere krydsreferencebreve til støtte for indsendelser af kunders lovgivning.
• BSE/TSE dokumentation: En komplet risikoevaluering i henhold til EMA-vejledning EMEA/410/01 Rev 3 er påkrævet for europæiske lovgivningsmæssige indsendelser, der involverer gelatine fra dyr. Leverandører skal give bekræftede indkøbsoplysninger, der identificerer oprindelsesland og vævstype.
• Halal- og Kosher-certificering: Hvor markedskrav kræver det, bør kapselleverandører have nuværende tredjeparts halal-certificering (for svinefri gelatine fra certificerede bovine kilder) og/eller Kosher-certificering.
• Forsyningskædens pålidelighed: Større leverandører opretholder bufferlagerprogrammer og flere produktionssteder for at sikre forsyningskontinuitet. Minimumsordremængder (MOQ'er) varierer - typisk 50.000 til 100.000 kapsler til standardstørrelser fra store leverandører, med mindre MOQ'er tilgængelige fra regionale distributører.
• Analytisk CoA (Analysecertifikat) fuldstændighed: En komplet CoA bør omfatte gelatine-identitet, fugtindhold, dimensioner, nedbrydningstid, mikrobielle grænser og eventuelle relevante farvestofspecifikationer - batch-specifikke data, ikke kun specifikationsgrænser.